Антибиотикотерапия тяжелого сепсиса и септического шока

Антибиотикотерапия тяжелого сепсиса и септического шока

Антибиотикотерапия тяжелого сепсиса и септического шока
СОДЕРЖАНИЕ
0

Дозирование β-лактамов при сепсисе у больных в критическом состоянии

Эндотоксины, вырабатываемые бактериями и грибами, стимулируют образование различных эндогенных медиаторов. Последние оказывают прямое или непрямое действие на эндотелий сосудов, что проявляется либо вазоконстрикцией, либо вазодилатацией с перераспределением кровотока, повреждением эндотелия и повышением проницаемости капилляров.

У больных с сепсисом нередко отмечается гипотензия вследствие воспалительной реакции. Стандартная терапевтическая тактика в подобных случаях включает внутривенное введение жидкостей для повышения артериального давления (АД). При персистирующей гипотензии применяют инотропные средства, поэтому у многих септических больных сердечные индексы выше нормальных [3-5].

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

Увеличение клиренса креатинина, которое, вероятно, связано с повышением почечного (и печеночного) кровотока, способствует чрезмерному увеличению клиренса антибиотиков с почечным путем выведения, что является главной причиной различий дозирования у больных, госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии и в обычные отделения стационаров [9, 10]. Данное соображение, вероятно, справедливо и по отношению к антибиотикам, которые выводятся печенью [11].

По мере прогрессирования сепсиса развивается выраженная депрессия миокарда, что влечет за собой снижение перфузии органов [4]. Нарушения макро- и микроциркуляции могут прогрессировать в синдром полиорганной недостаточности [12]. В случае дисфункции почек и/или печени снижается клиренс антибиотиков, увеличивается период полувыведения и повышается плазменная концентрация антибиотиков и/или накопление метаболитов [13].

На рисунке 1 представлены патофизиологические нарушения у больных с сепсисом и связанные с ними изменения фармакокинетики (ФК).

Поскольку большинство антибиотиков выводится почками, точная оценка функции почек у больных в критическом состоянии приобретает ключевое значение для адекватного дозирования медикаментов. Общепринятые формулы (Кокрофта-Голта, группы исследователей MDRD) для расчета клиренса креатинина, как маркера функции почек, у госпитализированных в обычные отделения стационаров утрачивают свою точность у больных, находящихся в критическом состоянии [14-16].

Фармакокинетика β-лактамов у септических больных в критическом состоянии отличается от таковой у других категорий пациентов [66, 67]. В ряде исследований продемонстрировано увеличение Vd, которое может вызывать снижение концентрации антибиотиков [1, 40, 45, 68-70]. Например, у больных с септическим шоком после болюсного введения пиперациллина концентрации несвязанного с белками антибиотика в подкожной внеклеточной жидкости были в 5-10 раз ниже плазменных.

У больных с сепсисом при отсутствии дисфункции органов повышается клиренс β-лактамов, что влечет за собой снижение их плазменных концентраций [27, 40, 42, 60, 62-64, 66, 67]. В двух исследованиях у больных с нормальной плазменной концентрацией креатинина продемонстрирована линейная связь между клиренсом цефалоспоринов IV поколения (цефепима и цефпирома) и клиренсом креатинина [40, 42].

Таким образом, клиренс креатинина является независимым предиктором клиренса этих антибиотиков. С помощью ФК/ФД моделирования установлено, что величину Т {amp}gt; МПК можно предсказать по клиренсу креатинина, а плазменные концентрации цефепима и цефпирома при использовании стандартных режимов дозирования низкие [40, 42].

Для обеспечения оптимального лечения необходима коррекция доз в соответствии с повышением функции почек. С этой целью можно увеличивать разовые дозы или, что предпочтительнее, кратность применения. Предварительные данные свидетельствуют о клиническом и бактериологическом превосходстве длительных инфузий цефтриаксона над его болюсным введением у больных с сепсисом [71].

Предлагаем ознакомиться  Прибор от морщин ревоскин

При тяжелом сепсисе с дисфункцией почек и/или печени возможно замедление клиренса β-лактамов. В зависимости от инфекционного агента, профиля безопасности и пути метаболизма антибиотика проводят корректировку дозы (уменьшение разовой дозы и/или кратности введения).

Клиническую эффективность длительных инфузий β-лактамов по сравнению с интермиттирующим болюсным введением сравнивали в нескольких исследованиях [66, 71-73], причем в большинстве случаев она оказалась сопоставимой. Только в одной работе длительная инфузия цефтриаксона в дозе 2 г превосходила по клинической и бактериологической эффективности болюсное введение аналогичной дозы 1 раз в сутки [71].

Истинное место длительных инфузий β-лактамов в лечении больных с сепсисом еще предстоит установить. Среди возможных достоинств данного метода введения можно назвать снижение суточной дозы антибиотика, сокращение сроков лечения и, возможно, снижение формирования резистентных микроорганизмов [62, 64, 74]. Недостатками длительных инфузий являются:

  • необходимость обеспечивать стабильность антибиотика в течение 24 ч (например, меропенем сохраняет стабильность в течение 8 ч и для продолжения длительной инфузии требуется замена емкости с антибиотиком) [75, 76];
  • потребность в дополнительном доступе к вене (из-за опасений межлекарственных взаимодействий при использовании одного катетера).

В ряде исследований продемонстрирована непригодность меропенема для 8-часовых инфузий в тропических странах, где комнатная температура составляет 32-37 °С. Спонтанная деградация антибиотика наступает в солевых растворах менее чем через 6 часов при нормальной комнатной температуре (25 °С) [77, 78]. В других публикациях указывается, что меропенем сохраняет стабильность в течение 8 ч (в холодных емкостях – до 12 ч) и соответственно его можно использовать для 8-часовых инфузий [75, 76, 79].

Опубликованы работы и об интермиттирующих 3-часовых инфузиях препарата [80]. Предварительные данные свидетельствуют о клиническом превосходстве длительных инфузий меропенема над его болюсным введением у больных в критическом состоянии [81]. Превосходство продленных инфузий в настоящее время убедительно продемонстрировано только в исследованиях in vitro [76, 82]. Определить клиническую эффективность длительных инфузий карбапенемов еще предстоит.

Одним из проявлений дисфункции иммунной системы у больных с тяжелым сепсисом является нейтропения. Результаты экспериментальных исследований при инфекциях, вызванных Klebsiella pneumoniae, свидетельствуют, что нейтропения может не оказывать выраженного негативного эффекта на антибактериальную активность β-лактамов, однако возрастает частота рецидивов после прекращения АБТ [83, 84]. Отсюда следует, что у больных в критическом состоянии может потребоваться введение β-лактамов вплоть до восстановления числа лейкоцитов.

Клиническая фармакология антибиотиков

Рекомендации по АБТ обычно базируются на результатах исследований у добровольцев или пациентов, которые не находились в критическом состоянии. Необходимо учитывать влияние, которое оказывают патофизиологические изменения, вызванные сепсисом, на ФК и фармакодинамику (ФД) антибиотиков. Более того, физиология и патофизиология многих больных в критическом состоянии может меняться за сравнительно небольшой промежуток времени, в связи с чем для своевременной корректировки доз антибиотиков необходимо оценивать тяжесть заболевания в динамике.

Фармакокинетика

ФК изучает с количественной и качественной сторон закономерности прохождения и превращения лекарственных средств в организме. Применительно к антибиотикам наибольшее значение имеют следующие параметры:

  • объем распределения;
  • клиренс;
  • максимальная концентрация в плазме при введении одной дозы (Cmax);
  • период полувыведения из плазмы крови (Т1/2);
  • площадь под фармакокинетической кривой (ПФК).
Предлагаем ознакомиться  Сколько калорий сжигает обруч - Красоткам

Фармакодинамика

ФД связывает показатели ФК с фармакологическим эффектом. Эффективность АБТ наиболее точно можно предсказать с помощью параметров ФК/ФД. В экспериментальных условиях установлено, что скорость и выраженность антимикробной активности антибиотиков зависит от сложных взаимодействий между концентрациями препарата в очаге инфекции, бактериальной нагрузкой, фазой бактериального роста и минимальной подавляющей концентрацией (МПК) возбудителя [20]. Изменение любого из этих факторов будет влиять на ФК/ФД профиль антибиотика в отношении конкретного возбудителя и, вероятно, на исходы лечения.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpress

Разработка режимов дозирования, способных увеличивать долю больных с сепсисом, ответивших на лечение, чрезвычайно важна для ускорения выздоровления пациентов и уменьшения риска развития антибиотико-резистентности [20, 21].

Для предсказания эффективности того или иного класса антибиотиков или отдельного антибактериального средства используют следующие ФК/ФД параметры:

  • Cmax /МПК;
  • ПФК/МПК;
  • (Т {amp}gt; МПК/ИД) х 100% (рис. 2).

В зависимости от того, какое из перечисленных отношений позволяет наилучшим образом определить эффективность антимикробных средств, все антибиотики разделены на три группы. В таблице 1 отражены существующие в литературе разночтения по классификации отдельных препаратов (фторхинолонов, аминогликозидов, линезолида). Более детальная ФК характеристика классов антибиотиков и отдельных препаратов представлена в таблице 2.

Фармакокинетика

Бета-лактамы представлены большим числом антибиотиков, обладающих уникальными особенностями. Например, период полувыведения цефтриаксона у взрослых достигает 5,8-8,7 ч, степень его связывания с белками крови – более 80% [39]. При общепринятом болюсном введении β-лактамов плазменная концентрация этих антибиотиков значительно снижается в период между введением очередных доз [40-42].

Почечная экскреция β-лактамов зачастую линейно связана с клиренсом креатинина, поэтому при дисфункции почек плазменные концентрации антибиотиков будут возрастать за исключением β-лактамов с существенным печеночным клиренсом (цефтриаксона, оксациллина) [9, 43-48]. Напротив, в острую фазу сепсиса плазменные концентрации β-лактамов могут быть низкими вследствие повышения деятельности сердца, почек (возможно, печени), приводящими к возрастанию клиренса медикаментов.

Имипенем дозируется вместе с ингибитором почечной дегидропептидазы I – циластатином, который в большей степени, чем антибиотик, связывается с белками крови и может накапливаться при почечной недостаточности. Клиническая значимость этого факта остается неизвестной [45].

Фармакодинамика

В экспериментальных исследованиях на животных in vivo показано, что бактерицидное действие β-лактамов проявляется в течение времени, когда концентрации антибиотиков в тканях и плазме крови превышают пороговый уровень (обычно – МПК) для возбудителя (Т {amp}gt; МПК) [49]. Как только концентрация антибиотиков оказывается ниже этого уровня, почти сразу начинают размножаться все уцелевшие микроорганизмы [24-27, 50-52].

Если плазменные концентрации β-лактамов ниже МПК возбудителей в течение длительного времени между введениями очередных доз антибиотиков, возрастает риск формирования резистентности [53]. Некоторые авторы полагают, что при отсутствии ПАД, плазменная концентрация β-лактамов должна превышать МПК возбудителя в течение 90-100% времени между введением очередных доз антибиотиков [54].

Предлагаем ознакомиться  Маски для лица с содой в домашних условиях: эффективные рецепты || Маска с содой для лица от морщин

В исследованиях на животных и in vitro у β-лактамов установлено наличие ПАД в отношении ряда грамположительных бактерий (стафилококков, стрептококков, энтерококков); ПАД в отношении грамотрицательных микроорганизмов проявляют только карбапенемы [21, 23, 55-58]. Возможно, из-за ПАД у карбапенемов величина (Т {amp}gt;

https://www.youtube.com/watch?v=ytdev

Максимальный лизис бактерий наблюдается в том случае, если концентрация β-лактамов превышает МПК в 4-5 раз; дальнейшее повышение концентрации не приводит к увеличению эффективности [60, 61]. Исходя из этого, предлагается поддерживать концентрацию β-лактамов на уровне 4-5 МПК на протяжении длительных периодов времени в промежутках между введениями очередных доз препаратов [25-27].

При болюсном введении β-лактамов пиковая концентрация существенно выше указанной величины, а время, в течение которого концентрация антибиотиков ниже МПК возбудителя, составляет значительную часть промежутка между введением очередных доз [40, 42, 62, 63]. Добиться улучшения ФК/ФД профиля можно либо путем увеличения кратности введения антибиотиков, либо путем длительных инфузий [42, 52, 54, 60, 62-65].

Постантибиотическое действие

Многие антибиотики проявляют постантибиотическое действие (ПАД), которое заключается в продолжающемся подавлении роста бактерий даже при снижении концентрации антибиотика ниже МПК возбудителя. Бета-лактамы способствуют умеренному ПАД в отношении грамположительных бактерий, кроме карбапенемов (в отношении грамотрицательных микроорганизмов) [22, 23].

Аминогликозиды вызывают выраженное ПАД ({amp}gt; 3 ч), длительность которого зависит от дозы препарата [24-28]. Фторхинолоны также оказывают продолжительное ПАД [29, 30]. Длительность ПАД антибиотиков может изменяться при нарушениях иммунного статуса пациентов, например при нейтропении [31, 32], или у больных с сепсисом, находящихся в критическом состоянии.

Постантибиотическое действие ингибитора β-лактамаз характеризует период продолжающегося угнетения роста бактерий после удаления ингибитора β-лактамаз. Наличие данного эффекта продемонстрировано in vitro у амоксициллин/клавуланата и цефтазидим/сульбактама [33, 34]. Полагают, что комбинацию β-лактама с ингибитором β-лактамаз (клавулановой кислотой, сульбактамом) можно использовать при инфекциях, вызванных продуцентами β-лактамаз расширенного спектра действия с целью снижения доз β-лактамных антибиотиков [33].

Инокулюм-эффект

В присутствии высоких начальных концентраций бактерий возрастает МПК возбудителя и снижается бактерицидная активность антибиотиков. Этот феномен получил название инокулюм-эффект и сначала был продемонстрирован в отношении E. coli и цефалоспоринов 3-го поколения [35]. Его связывают с продукцией β-лактамаз, в отношении которых более стойкими оказываются другие β-лактамы широкого спектра действия [36, 37, 38].

Выводы

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreators

Дозирование β-лактамов у септических больных в критическом состоянии нередко отличается от режимов, выработанных в ходе исследований на здоровых добровольцах. При увеличении объема распределения или повышении клиренса креатинина у больных без дис-функции почек может быть необходимо увеличение кратности введения антибиотиков или назначение длительной инфузии. Доза препарата для длительной инфузии обычно меньше той, которая применяется для интермиттирующего болюсного введения.

Посмотри эти статьи

  • Физикальные методы обследования при подозренииФизикальные методы обследования при подозрении
  • Хороший сон – залог здоровья и долголетияХороший сон – залог здоровья и долголетия
  • Зимой активизируется грибок стоп – дерматолог рассказал, как избавиться от такой проблемыЗимой активизируется грибок стоп – дерматолог рассказал, как избавиться от такой проблемы
  • Полезные свойства свежевыжатых соковПолезные свойства свежевыжатых соков
  • Остеопороз: упал, очнулся – гипсОстеопороз: упал, очнулся – гипс
  • Клиническая эффективность применения препарата Флуоксетин-КМПКлиническая эффективность применения препарата Флуоксетин-КМП
Комментировать
0
Комментариев нет, будьте первым кто его оставит

Это интересно

Что делать если не доверяешь парню Локализация морщин
0 комментариев

Стержневая мозоль на ногах лечение (фото и видео) Локализация морщин
0 комментариев

Как убрать морщины на лбу косметологические методы Локализация морщин
0 комментариев
Adblock detector